Modelos animais de hipertensão cirurgicamente induzidos
Hipertensão de origem renal
A hipertensão renal experimental pode ser dividida em dois tipos principais: (1) hipertensão renovascular, decorrente da obstrução parcial do fluxo sanguíneo para os rins; (2) hipertensão renopriva, produzida pela severa redução da função renal. Alguns modelos experimentais envolvem ambos os tipos de hipertensão.
1-Hipertensão renovascular
Em 1934, Goldblatt et al.39 mostraram uma elevação substancial da pressão arterial de cães, cujo suprimento sanguíneo aos rins era reduzido por meio de clipes de prata colocados na artéria renal 39. Desde então, muitos modelos experimentais de hipertensão, baseados na redução do fluxo sanguíneo renal, têm sido desenvolvidos em várias espécies animais, recebendo o nome genérico de hipertensão de Goldblatt.
Em cães, a constrição parcial de uma artéria renal, com o rim contra-lateral íntegro, resulta em um aumento transitório da pressão arterial, que retorna aos níveis de normalidade em poucas semanas. Entretanto, reduções muito intensas no fluxo renal unilateral (maior que 50%) podem levar a estados hipertensivos mais prolongados,
sendo a severidade da hipertensão proporcional ao grau de obstrução da artéria renal.
Quando o rim contra-lateral ao da obstrução é removido, ou quando ambas as artérias renais são parcialmente obstruídas, a pressão arterial se eleva de maneira acentuada
e permanente. Em geral, o aumento da pressão arterial se inicia poucos minutos após a redução do fluxo renal,atingindo um platô em 2 a 3 semanas.
Descrição dos métodos de Goldblatt:
Modelo Experimental Um Rim – Um Clipe
O primeiro modelo experimental de hipertensão arterial (HA) foi estabelecido por Harry Goldblatt em 1934. Este modelo forneceu aos pesquisadores as ferramentas para delinear o sistema renina angiotensina (SRA), um dos responsáveis pelo controle da pressão arterial (PA). Eventualmente, o modelo serviu para projetar o inibidor da enzima conversora angiotensina para o tratamento da hipertensão crônica.
A técnica de hipertensão renovascular Um Rim – Um Clipe (1R-1C) de GoldBlatt (GOLDBLATT, 1934) consiste em realizar a nefrectomia do rim direito e isolar a artéria renal do rim esquerdo e em seguida inserir um clipe de prata ajustável na artéria. O clipe é ajustado de acordo com o peso do animal e a severidade da HA no modelo é proporcional ao grau de oclusão da artéria renal (LUPU, 1972).
O modelo 1R-1C é obtido a partir de um procedimento cirúrgico, iniciando-se com a anestesia dos animais, o suficiente para a manipulação indolor dos mesmos. Em seguida o animal é fixado na posição supina, realizando-se a tricotomia e anti-sepsia do pelo com álcool iodado, abertura do abdômen, isolamento da artéria renal esquerda e estenose, utilizando o clipe de prata. Logo após, é realizada a nefrectomia renal direita (contralateral), depois a incisão é fechada, culminando no fim da cirurgia. No pós-operatório, os animais recebem associação de penicilina e um antibiótico bactericida. (GOLDBLATT, 1934).
Quando o rim contralateral é removido à pressão arterial (PA) se eleva de maneira acentuada e permanente, geralmente, o aumento da PA se inicia poucos minutos após a redução do fluxo renal, atingindo um platô em duas à três semanas. (LUPU, 1972; GANONG, 1979).
Existem pontos favoráveis e contras ao modelo 1R-1C. Os contras se referem ao risco de morte aos animais, devido à nefrectomia renal, principalmente até o pesquisador adquirir experiência e o protocolo de anestesia ser definido; e o padrão da ingestão de sódio na dieta. Os favoráveis aludem a capacidade do modelo em mimetizar bem a HA, causada pela estenose da artéria renal e perda parcial da função, o que leva a uma série de alterações na sinalização do sistema nervoso autônomo simpático e SRA; o preço também compensa, uma vez que modelos geneticamente modificados ou a hipertensão é obtida através de tratamento farmacológico, são mais caros e não garantem que o método de indução não interfira no teste que será realizado (STEPHENS, 1979;TANAKA, 1982; THURSTON, 1976). Em suma, a hipertensão do modelo 1R-1C é caracterizada por elevação rápida e progressiva na PA, que é acompanhado por taquicardia, aumento do drive simpático e diminuição do tônus vagal para o coração, corroborando com a hiperatividade do SRA, diminuição da sensibilidade barorreflexa, e danos aos órgãos-alvo, ou seja, há hipertrofia cardiovascular patológica e fibrose.
Os ratos parecem desenvolver hipertensão renovascular mais facilmente que cães. A constrição de apenas uma artéria renal resulta em hipertensão, independentemente da presença ou ausência do rim contralateral.Coelhos apresentam um grau de hipertensão à constrição de apenas uma artéria renal intermediária entre as respostas desenvolvidas por cães e ratos.A hipertensão produzida pela constrição de uma artéria renal, com o rim contralateral íntegro (hipertensão deGoldblatt tipo 2 rins, 1 clipe: 2R1C),parece ter uma patogenia diferente dahipertensão produzida pela constrição de uma artéria renal associada à remoção do rim contralateral (hipertensão de Goldblatt tipo 1 rim, 1 clipe: 1R1C).A função renal, em termos de uréia e creatinina sanguíneas bem como o clearance de inulina ou p-aminopurato,é completamente normal na hipertensão de Goldblatt, tanto 2R1C como 1R1C. No rato com hipertensão de Goldblatt 2R1C, a atividade de renina plasmática um mês após a constrição da artéria renal está aumentada (embora a renina plasmática, nesse modelo de hipertensão, tenha uma ampla faixa de distribuição, podendo ser normal em alguns ratos). Entretanto,a atividade da renina plasmática na hipertensão de Goldblatt 1R1C é completamente normal quando comparada a um rato controle com os 2 rins intactos, e reduzida em relação a um rato uninefrectomizado com a artéria renal contralateral não ocluída
Em síntese, ratos com hipertensão de Goldblatt 2R1C têm maior atividade de renina plasmática do que ratos hipertensos 1R1C. As alterações nos níveis plasmáticos de angiotensina e aldosterona, na hipertensão de Goldblatt 2R1C ou 1R1C, ocorrem de modosimilar às alterações da atividade da renina plasmática nesses modelos. Na hipertensão de Goldblatt 2R1C, a concentração de renina no rim, cuja artéria está parcialmente ocluída, é 3 a 4 vezes maior que o normal dentro de uma semana, enquanto no rim contra-lateral (não ocluído) os níveis de renina são quase indetectáveis. A redução da pressão de perfusão e do fluxo sanguíneo renal impostos pela constrição da artéria renal são, certamente, o estímulo para o aumento da produção de renina no rim isquêmico.O desenvolvimento da hipertensão,com conseqüente aumento da pressão de perfusão e do fluxo sanguíneo renal, bem como o aumento de renina circulante, explica a depleção de renina do rim normal. A remoção do rim normal na hipertensão de Goldblatt 2R1C leva a uma redução dos níveis de renina do rim parcialmente ocluído. Embora a razão para esse fato não seja totalmente compreendida, talvez a remoção do rim normal reduza a excreção de sódio e a eliminação de água na urina, levando a um aumento no volume do fluido extracelular, o que poderia influenciar os níveis de renina do rim isquêmico.A reversão da hipertensão de Goldblatt 2R1C pode ser obtida pela remoção da constrição arterial ou pela retirada do rim com clipe.Quando o clipe, ou o rim, é removido em ratos com hipertensão crônica (mais de 2 meses de duração), geralmente a pressão arterial não se reduz (pelo menos não até os níveis de normalidade).Entretanto, a remoção da constrição e do rim contra-lateral no animal hipertenso crônico 2R1C normaliza a pressão arterial, indicando que o rim contralateral deve ser o responsável pela manutenção da hipertensão. Isso provavelmente se deve a lesões vasculares no rim não ocluído durante o período de hipertensão (o rim isquemiado é protegido dos efeitos deletérios da hipertensão,pois é perfundido com uma pressão sanguínea normal ou reduzida). A hipertensão de Goldblatt tipo 1R1C também pode ser revertida pela remoção do clipe da artéria renal .
