Modelo 2K1C
O modelo 2K1C tem sido largamente utilizado como método para indução de hipertensão, tendo sido iniciado em experimentos com cães, posteriormente sendo experimentado também com coelhos e ratos, na tentativa de elucidar os mecanismos que regem os acontecimentos que culminam no aumento da pressão arterial e prejuízo de órgãos-alvo. De acordo com a literatura, o método consiste na clipagem de artérias (renal ou aorta entre os rins) que irrigam os rins, na tentativa de diminuir o fluxo sanguíneo na região subjacente, e ativando os mecanismos de compensação do organismo, que irão culminar no aumento da pressão arterial sistêmica.
Em ratos, o platô de aumento de pressão é atingido com duas semanas, decaindo posteriormente em aproximadamente 10 a 20% dos animais. Há uma maior eficiência no que diz respeito à velocidade com que se atinge a hipertensão em ratos, quando comparados com coelhos, por exemplo. Entre as alterações que são provocadas pelo método, estão a disfunção endotelial, a hipertrofia cardíaca (que varia de 20 a 50% de aumento em relação ao tamanho inicial), e a hipertrofia do rim contralateral ao submetido à clipagem (LERMAN ET AL, 2005).
Atualmente os estudos têm sido preferencialmente realizados com ratos, pela economia de tempo. Em comparação com cães, há uma maior facilidade em alcançar um aumento de pressão arterial sustentado. Os cães possuem uma capacidade renal auto-regulatória mais pronunciada e o aumento de pressão pode ser mantido por algumas semanas, porém pode decair dentro de 2 a 3 meses, pelo desenvolvimento colateral extensivo do rim contralateral. Em macacos da espécie Macaca Fascicularis, o platô no aumento de pressão é conseguido com 4 a 6 semanas, e sustentado por mais 24 semanas.
Como em outros modelos, o 2K1C apresenta desvantagens, como a sensibilidade à dieta. O consumo de minerais como o sódio e potássio afetam o desenvolvimento da hipertensão. A restrição de sódio atenua o desenvolvimento da hipertensão em ratos, enquanto que a dieta rica em sódio aumenta a pressão em coelhos hipertensos, mas não em ratos.
Este modelo também é influenciado pela liberação de renina pelo rim estenóico. Em termos comparativos, o aumento da ativação de renina plasmática é maior em coelhos, mas dura mais em ratos, enquanto que em cães e porcos, o aumento pode ser mais rápido, retornando ao normal se a hipertensão for moderada. Os níveis sistêmicos de Ang II e aldosterona seguem o mesmo padrão. Em humanos, a ativação da renina plasmática foi normal em 25 a 37% dos pacientes.
Segundo Cheng ET AL (2009), o modelo 2K1C tem sido extensivamente usado para humanos com estenose arterial renal. As respostas celulares no rim estenóico e contralateral, particularmente no modelo murino, tem recebido relativamente pouca atenção. Os autores utilizaram metodologicamente clipes de 0,12 mm, e relataram que a média da pressão sistólica aumentou significativamente na primeira semana após a cirurgia e permaneceu elevada durante as 11 semanas de experimento.
A razão coração/ corpo foi significativamente aumentada 5 semanas após a cirurgia, indicando a relação da hipertensão com a hipertrofia cardíaca. Duas semanas após a cirurgia, os ratos com estenose arterial renal (RAS) desenvolveram aumento compensatório do rim contralateral, enquanto o tamanho do rim clipado foi mantido. Na quinta e décima primeira semana, o rim contralateral permaneceu aumentado, mas o peso do rim estenóico declinou progressivamente, indicando atrofia. O aumento do rim contralateral foi associado com aumentos transitórios na expressão de PCNA e com a coloração imunohistoquímica para Ki- 67. Esses estudos indicaram que o aumento compensatório do rim contralateral ocorre, pelo menos em parte, por conta da hiperplasia.
Investigando dos processos fisiológicos envolvidos na regulagem da pressão, Pereira ET AL (2009), estudaram a relação que o receptor angiotensina II AT1 e o estresse oxidativo mediado por NADPH oxidase tem com a modulação da expressão de nNOS renal em ratos submetidos a hipertensão provocada pelo modelo 2K1C. 38 ratos Wistar machos foram selecionados e separados em dois grupos de 19 ratos, sendo o grupo experimental submetido ao modelo 2K1C e o grupo controle apenas à cirurgia simulada. Após 28 dias, expressão de nNOS foi significativamente aumentada nos ratos experimentais em comparação com os controle. Os resultados mostraram que mudanças na expressão de nNOS não foi seguida por mudanças na atividade enzimática, medidas indiretamente pelo método cGMP. Pietro-Carrasqueiro ET AL (2011), utilizaram 2K1C para estudar como ocorre a formação sustentada de angiotensina II intra-renal, mesmo durante a supressão de renina justaglomerular, que permitem a manutenção dos efeitos que a reabsorção de sódio tem na hipertensão.
Lee ET AL (2006), demonstraram que canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) no miocárdio são implicados no desenvolvimento de hipertrofia cardíaca em coelhos hiperlipidêmicos. Investigaram o efeito da pravastatina no desenvolvimento de hipertrofia ventricular em ratos Wistar machos normolipidêmicos submetidos ao modelo 2K1C e se o efeito hipertrófico atenuado foi via ativação de canais KATP . 24 horas após a clipagem da artéria renal, ratos foram tratados com uma das seguintes terapias por 8 semanas: substância veículo, nicorandil (um agonista de canais KATP), pravastatina, glibenclamida (um antagonista de canais KATP), hidralazina, nicorandil mais glibenclamida ou pravastatina mais glibenclamida. A pressão sanguínea sistólica, peso relativo do ventrículo esquerdo e o tamanho dos cardiomiócitos aumentaram significativamente em ratos tratados com veículo e submetidos ao 2K1C, comparados com aqueles em ratos submetidos à cirurgia simulada. Os resultados sugeriram que o tratamento com nicorandil ou pravastatina atenuaram significativamente a hipertrofia ventricular esquerda em comparação com o veículo. Os efeitos induzidos por nicorandil foram abolidos pela administração de glibenclamida. Similarmente, os efeitos benéficos induzidos pela pravastatina foram revertidos pela adição de glibenclamida, implicando os canais KATP como o alvo relevante. A dissociação entre os efeitos de pressão sanguínea e estrutura cardíaca foi notada porque pravastatina e hidrazalina reduziram a pressão arterial similarmente. Estes resultados sugerem que há um papel crucial do sistema de canais KATP cardíacos no desenvolvimento de hipertrofia ventricular nos ratos hipertensivos 2K1C.
